Năm 2012, ông được bầu làm Ủy viên chính thức Ủy ban Trung ương Đảng Cộng sản Trung Quốc khóa XVIII. Tháng 11 năm 2013, ông rời khỏi các vị trí của mình trong thế giới khoa học và được chuyển sang Quảng Đông để làm phó chủ tịch tỉnh và đồng thời là Bí thư Ủy ban Chính trị và Pháp luật của tỉnh. Tháng 3 năm 2015, ông được bổ nhiệm làm Bí thư Thành ủy Thâm Quyến, thay thế ông Vương Vinh. Việc bổ nhiệm ông vào Thẩm Quyến đã đặt ông vào vị trí lãnh đạo đảng lãnh đạo đầu tiên. Sự bổ nhiệm của ông cũng nâng cao vị thế của chức vụ, với điều kiện người tiền nhiệm Vương Vinh chỉ là một Ủy viên dự khuyết Ủy ban Trung ương Đảng Cộng sản Trung Quốc, trong khi ông là một Ủy viên Ủy ban Trung ương Đảng Cộng sản Trung Quốc.[5]

Tháng 12 năm 2016, Mã được bổ nhiệm làm Tỉnh trưởng Chính phủ Nhân dân Quảng Đông. Ngược lại với truyền thống, Mã trở thành Tỉnh trưởng Chính phủ Nhân dân đầu tiên trong hơn 30 năm không phải là người gốc tỉnh này.[6] Mã được bầu làm tỉnh trưởng Quảng Đông vào ngày 23 tháng 1 năm 2017.[7]